เริ่มมีการสำรวจว่าจัดตั้ง ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2532 เป็นหน่วยงานกองอุทยานแห่งชาติ กรมป่าไม้ กระทรวงเกษตรและสหกรณ์ ที่ใช้ชื่อว่า อุทยานแห่งชาติแม่เมยนั้น เพราะว่ามีแม่น้ำเมยซึ่งกั้นระหว่างประเทศไทยและประเทศพม่า เป็นเขตด้านทิศตะวันตกเกือบ 50 กิโลเมตร จากทิศเหนือจรดทิศใต้ อีกทั้ง แม่น้ำเมยนั้นเป็นแม่น้ำที่แปลกคือ จะไหลมาทางทิศใต้ ขึ้นไปทางทิศเหนือ พื้นที่ที่ทำการสำรวจจัดตั้งเป็นอุทยานแห่งชาติ ส่วนหนึ่งเป็นพื้นที่ของวนอุทยานถ้ำแม่อุสุ และรวมพื้นที่ของป่าสงวนแห่งชาติป่าท่าสองยางบางส่วน เป็นแนวเทือกเขาถนนธงชัย โดยเริ่มจากตำบลแม่ต้าน ผ่านตำบลแม่สอง จนถึงตำบลท่าสองยาง อำเภอท่าสองยาง จังหวัดตาก มีพื้นที่ทั้งหมดประมาณ 713,750 ไร่ หรือ 1,142 ตารางกิโลเมตร อุทยานแห่งชาติแม่เมย ได้รับการประกาศจัดตั้งเป็นอุทยานแห่งชาติตามพระราชกฤษฎีกากำหนดบริเวณที่ดินป่าสงวนแห่งชาติ ป่าท่าสองยาง ในท้องที่ตำบลแม่สอง และตำบลแม่อุสุ อำเภอท่าสองยาง จังหวัดตาก โดยประกาศในราชกิจจานุเบกษา เล่ม 116 ตอนที่ 40 ก ลงวันที่ 20 พฤษภาคม 2542 มีเนื้อที่ทั้งหมดประมาณ 115,800 ไร่ หรือ 185.28 ตารางกิโลเมตร ในท้องที่ตำบลแม่อุสุนั้น เดิมเป็นวนอุทยานถ้ำแม่อุสุ มีอาณาเขตทิศเหนือจดแม่น้ำเมย ทิศใต้จดห้วยโป่งและห้วยม่วง ทิศตะวันออกจดห้วยพูลซะ ห้วยพอนอโก ตามทางหลวงสายแม่สอด-แม่สะเรียง ทิศตะวันตกจดแม่น้ำเมย ในท้องที่ตำบลแม่สอง เดิมเป็นพื้นที่ป่าสัมปทานเก่า อยู่ในเขตป่าสงวนแห่งชาติป่าท่าสองยาง มีอาณาเขตติดต่อดังต่อไปนี้ คือ ทิศเหนือจดทางหลวงสายแม่สลิด – อมก๋อย ทิศใต้จดลำน้ำแม่สองและทางหลวงสายแม่สอด–แม่สะเรียง ทิศตะวันออกจดห้วยแม่หลุยและลำน้ำแม่สอง ทิศตะวันตกจดแม่น้ำเมย
